Negli ultimi anni, l’industria farmaceutica ha assistito a un aumento significativo nello sviluppo di ingredienti farmaceutici attivi altamente potenti (HPAPI). Ciò è stato determinato principalmente dai progressi in oncologia e dai coniugati farmaco-anticorpo (ADC). L’industria ha anche assistito a un aumento delle terapie mirate che richiedono intermedi e attivi finali altamente potenti.
I trattamenti avanzati, in particolare quelli contenenti carichi altamente tossici, richiedono misure di contenimento rigorose per proteggere i lavoratori e garantire il rispetto degli standard di sicurezza. La classificazione OEB (Occupational Exposure Band) 6 è emersa come uno standard chiave per la gestione di questo nuovo livello di sostanze altamente tossiche.
Ma l’OEB 6 rappresenta un cambiamento duraturo negli standard di produzione farmaceutica o è semplicemente una risposta a un aumento temporaneo di candidati farmaci altamente potenti? Per rispondere a questa domanda è necessario esaminare le molecole che rientrano nell’OEB 6, come si sta evolvendo il mercato di tali composti e se è giustificato un aumento degli investimenti nella capacità OEB 6.
Comprensione di OEB 6 e API altamente potenti
Le fasce di esposizione professionale vengono utilizzate per classificare i composti farmaceutici in base al livello di contenimento richiesto durante la manipolazione e la produzione. OEB 6 è la categoria di rischio più elevata, generalmente associata a composti che hanno un limite di esposizione professionale (OEL) pari o inferiore a 200 ng/m³. Queste sostanze possono comportare gravi rischi per la salute, acuti o cronici, anche a livelli di esposizione estremamente bassi.
Le linee guida normative delle autorità europee definiscono gli HPAPI come composti con un OEL di ≤10 µg/m³, ma le molecole OEB 6 scendono ben al di sotto di questa soglia. La loro classificazione è basata su valutazioni tossicologiche, inclusi parametri quali il livello senza effetti avversi osservati (NOAEL), il livello più basso con effetti osservati (LOEL), l’esposizione giornaliera consentita (PDE) e i valori OEL derivati.
Esempi di questi composti oncologici altamente citotossici includono i carichi utili utilizzati negli ADC e nei coniugati peptide-farmaco (PDC), progettati per fornire citotossicità estrema direttamente alle cellule tumorali. Mentre diversi agenti antitumorali ben noti – come il melfalan, il cabazitaxel e il carico utile del maitansinoide DM4 – rientrano nelle categorie OEB 5, la tendenza del settore è verso derivati ancora più potenti e carichi utili di prossima generazione che si estendono nel territorio OEB 6.
Il mercato delle API OEB 6 è in crescita?
Si prevede che il mercato globale degli HPAPI crescerà da circa 3,5 miliardi di dollari nel 2015 a 14,65 miliardi di dollari entro il 2030. Un fattore chiave di questa espansione è l’oncologia, che rappresenta circa un terzo di tutti i farmaci candidati, con circa il 25% delle nuove entità chimiche classificate come potenti o altamente potenti.
Parallelamente, il mercato degli ADC si è espanso in modo significativo dopo l’approvazione dei primi prodotti come Mylotarg e Kadcyla, con un numero crescente di ADC che passano dallo sviluppo preclinico a quello clinico. Questi prodotti fanno molto affidamento su payload ultra potenti, molti dei quali si avvicinano o superano le tradizionali soglie di contenimento HPAPI.
Secondo GlobalData, si è verificata un’impennata dell’outsourcing nella produzione di API, con un CAGR previsto del 7% tra il 2023 e il 2030 a livello globale, suggerendo una continua e forte necessità di produzione specializzata di HPAPI, soprattutto perché molte nuove terapie per l’oncologia e altre aree arrivano sul mercato.
Gli HPAPI stanno diventando sempre più diversificati nelle loro strutture, percorsi sintetici e requisiti di produzione, passando da semplici sostanze citotossiche a molecole complesse e multifunzionali che richiedono impianti di produzione in grado di gestire un’ampia gamma di prodotti chimici.
Ci sono anche rapporti secondo cui i CDMO stanno aumentando gli investimenti in strutture dedicate allo sviluppo di farmaci ad alta potenza. Un aumento dell’attività degli HPAPI aumenta la probabilità di crescita dei composti OEB 6 come la pirrolobenzodiazepina.
Oltre una tendenza: perché l’industria dovrebbe aumentare la capacità di composti altamente potenti
La crescente precisione delle terapie moderne favorisce composti altamente potenti che possono ottenere effetti terapeutici a dosi estremamente basse. Fondamentalmente, questa non è una tendenza passeggera. Ciò riduce intrinsecamente i limiti di esposizione accettabili durante la produzione, mentre le aspettative normative relative alla sicurezza dell’operatore e alla protezione dell’ambiente continuano a inasprirsi, rafforzando la necessità di sistemi ad alto contenimento convalidati.
La produzione di composti OEB 6 e API altamente potenti richiede strategie di contenimento completamente integrate che coprano sintesi, isolamento, analisi, imballaggio e gestione dei rifiuti. La diversificazione delle strutture HPAPI complica ulteriormente i requisiti di contenimento, con i moderni HPAPI che vanno da agenti alchilanti relativamente semplici a molecole altamente complesse e bioconiugati che combinano piccole molecole con anticorpi o peptidi. Questa complessità strutturale richiede spesso soluzioni di contenimento su misura piuttosto che modelli di produzione standardizzati.
Ciò significa che gli impianti in grado di produrre in modo sicuro composti OEB 6 richiedono investimenti di capitale significativi, attrezzature specializzate, personale altamente qualificato e robusti sistemi di monitoraggio ambientale, sanitario e di sicurezza. Di conseguenza, è probabile che la capacità rimanga concentrata tra un numero limitato di produttori esperti. Se i produttori debbano aumentare la capacità OEB 6 dipende dalla loro capacità di anticipare non solo la crescita dei volumi ma anche l’aumento della complessità molecolare.
CDMO specializzati per composti ad alta potenza
Indena è un’organizzazione specializzata nello sviluppo e nella produzione a contratto (CDMO) che sviluppa e produce ingredienti attivi di alta qualità per il settore sanitario globale.
L’azienda si concentra sulla flessibilità piuttosto che sull’ottimizzazione del singolo prodotto, supportata da capacità diversificate tra cui sintesi, fermentazione, estrazione botanica, cromatografia e liofilizzazione su più scale.
Indena conduce una valutazione tossicologica specifica per sostanza di tutti i materiali iniziali, intermedi e API finali, garantendo che ciascun composto sia assegnato a una linea di produzione appropriata e che i livelli di contenimento siano convalidati attraverso un monitoraggio continuo. L’azienda riporta prestazioni di contenimento a ≤1 ng/m³, in linea con i requisiti per le sostanze OEB 6.
Con sede vicino a Milano, in Italia, in Europa, Indena è pienamente conforme alle cGMP e ispezionato dalle autorità sanitarie europee e dalla FDA, garantendo i più alti standard di settore in termini di qualità e sicurezza.
Un caso di studio d’uso è lo sviluppo a lungo termine del paclitaxel presso Indena, che ha visto la produzione evolversi dall’estrazione della corteccia dannosa per l’ambiente a percorsi semi-sintetici e infine alla fermentazione di cellule vegetali, richiedendo investimenti continui in nuove tecnologie e strategie di contenimento. Per i composti OEB 6, questa adattabilità è ancora più critica. Man mano che nuovi carichi utili e molecole altamente potenti entrano nelle fasi cliniche e commerciali, i produttori devono essere in grado di passare in sicurezza dai grammi ai chilogrammi senza compromettere le prestazioni di contenimento.
OEB 6 e il futuro dello sviluppo degli ADC
Le prove suggeriscono che l’OEB 6 non è una tendenza passeggera o un’etichetta di marketing utilizzata per giustificare aggiornamenti incrementali, ma piuttosto parte di un cambiamento fondamentale nel modo in cui i farmaci moderni vengono progettati e prodotti. La continua crescita di pipeline oncologiche, ADC e altre terapie mirate indica fortemente che la domanda di produzione ad altissimo contenimento persisterà.
Oltre a chiedersi se l’OEB 6 diventerà il nuovo standard, l’industria dovrebbe chiedersi come i produttori riusciranno a soddisfare costantemente tale standard. Guardando al futuro, investire nella capacità OEB 6 non è tanto una questione di inseguire una tendenza quanto piuttosto un allineamento delle infrastrutture di produzione con le realtà dello sviluppo di farmaci di prossima generazione.
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