Approvazione da parte della FDA di Otarmeni, la prima terapia genica per la sordità ereditaria

In una stanza del laboratorio, un bambino, sordo dalla nascita, siede mentre suona un tono. Non c’è reazione. Il suo volto non cambia.

Sei settimane dopo, dopo una singola iniezione di terapia genica sperimentale, lo stesso bambino è tornato nella stessa stanza. Il tono suona. La testa del bambino si gira verso il suono. E da qualche parte appena fuori dallo schermo, il nonno del bambino dice il suo nome. Il ragazzo si gira e guarda. Può sentire.

“Quando i genitori si sono resi conto che il loro bambino rispondeva ai suoni, hanno pianto”, afferma il dottor Yilai Shu dell’Ospedale oculistico e otorinolaringoiatrico dell’Università di Fudan, che ha co-condotto lo studio, in uno studio video che mostrava i risultati. “Tutta la famiglia ha pianto”. Il video passa a un altro bambino, tredici settimane dopo il trattamento, che balla al ritmo della musica.

Questo è ciò che la terapia genica può fare nel 2026. La clip proviene da sperimentazione clinica internazionale di una terapia genica OTOF gestita da Mass Eye and Ear e dall’Università cinese di Fudan che ha fornito la scienza alla base di un farmaco approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) la scorsa settimana.

Il 23 aprile, la FDA ha concesso l’approvazione accelerata a Otarmeniuna terapia genica dell’azienda farmaceutica Regeneron per la perdita dell’udito da grave a profonda causata da mutazioni in un gene chiamato OTOF. In un processo cruciale, L’80% dei pazienti trattati ha acquisito un udito misurabilee il 42% ha raggiunto il livello necessario per captare i sussurri. Due anni e mezzo dopo il trattamento, 90 per cento dei pazienti nello studio multicentrico sottostante stavano ancora ascoltando.

È un farmaco che certamente sembra un miracolo a coloro che partecipano alle sperimentazioni, portando i pazienti dal silenzio al suono. Ma ciò che può sembrare quasi altrettanto miracoloso è quanto lontano sia arrivato il campo più ampio delle terapie geniche come Otarmeni, che fornisce una copia funzionante di un gene rotto direttamente nelle cellule di un paziente.

Nel 1999, il nascente campo della terapia genica quasi crollato quando un adolescente ha chiamato Jesse Gelsinger è morto quattro giorni dopo che gli era stata iniettata una terapia genica sperimentale presso l’Università della Pennsylvania, la prima morte pubblicamente identificata in uno studio clinico sulla terapia genica. Negli anni che seguirono, i finanziamenti svanirono, le carriere finirono e la “terapia genetica” divenne un ammonimento.

Ci sono voluti anni e grandi cambiamenti nel modo in cui le terapie geniche vengono erogate perché il settore si riprendesse. E ora, 27 anni dopo la tragica morte di Gelsinger, disponiamo di una terapia genica che può invertire efficacemente alcuni tipi di perdita dell’udito congenita. Nel prossimo decennio non si tratterà più di stabilire se la terapia genica potrà fornire risultati clinici. La questione è se può fornire risultati a un numero sufficiente di pazienti, a prezzi che le persone possono effettivamente pagare, per malattie che colpiscono più di poche centinaia di bambini all’anno.

Se si danno le risposte giuste, quello che ad alcuni sembra un miracolo nel 2026 potrebbe diventare la medicina ordinaria.

Dopo la morte di Gelsinger, la FDA interruppe gli studi sulla terapia genica negli Stati Uniti, il National Institutes of Health rafforzò la supervisione e il ricercatore principale dello studio Penn, James Wilson, fu escluso dagli studi clinici per cinque anni e privato dei suoi titoli amministrativi. Negli anni magri che seguirono, accaddero due cose.

Il primo è stato un cambiamento nella consegna. Le terapie genetiche utilizzano virus ingegnerizzati per fornire geni riparativi alle cellule di un paziente. La terapia utilizzata su Gelsinger è stata effettuata da un adenovirus, che sono altamente immunogeniciil che significa che il sistema immunitario umano li riconosce e reagisce violentemente. È stata quella reazione immunitaria a uccidere Gelsinger.

In seguito, il campo si è rivolto sempre più ai virus adeno-associati (AAV), che sono più piccoli, più tollerabili e capaci di infilare un carico utile nelle cellule giuste senza innescare una reazione immunitaria a cinque allarmi. I vettori AAV sono ora il cavallo di battaglia della terapia genica in vivo, anche a Otarmeni.

La seconda cosa che è accaduta è stata CRISPR. Adattato nel 2012 di Jennifer Doudna ed Emmanuelle Charpentier in uno strumento di editing genetico di precisione, CRISPR potrebbe fare qualcosa che AAV non poteva fare: trovare un punto specifico nel DNA del paziente e riscrivere le lettere lì, correggendo il gene rotto al suo posto. CRISPR ha anche fatto guadagnare alla terapia genica un momento culturale che non aveva avuto da prima di Gelsinger. Soldi e talento sono tornati in campo, anche nei programmi AAV che hanno prodotto Otarmeni.

Il segno più chiaro che qualcosa è cambiato nel campo è l’allungamento dell’elenco delle approvazioni terapeutiche. Nel dicembre 2017, la FDA ha dato il via libera Luxturna per la cecità ereditaria da mutazioni RPE65: la prima terapia genica negli Stati Uniti per una malattia ereditaria. Due anni dopo, Zolgensma fu approvato atrofia muscolare spinaleuna malattia devastante che uccide i bambini prima dei due anni nella sua forma grave. Nel 2022, Hemgenix fatto l’emofilia B è la prima malattia emorragica con una soluzione unica. Nel 2023, Casgevy e Lyfgenia ha fatto lo stesso per l’anemia falciforme, con Casegevy che diventa la prima terapia CRISPR approvata dalla FDA.

Le approvazioni sull’anemia falciforme sono più importanti perché sono le prime per una popolazione di pazienti ampia; 100.000 americani soffrirne – per lo più neri e storicamente svantaggiati. Le terapie geniche sono anche la prova del fatto che il meccanismo CRISPR sottostante può essere reindirizzato verso più bersagli diversi. Verve Therapeutics sta utilizzando l’editing di base per disabilitare permanentemente PCSK9, un gene che controlla la quantità di colesterolo LDL che rimane nel flusso sanguigno, con la promessa di un trattamento una tantum invece delle statine giornaliere per i pazienti ad alto rischio cardiovascolare. Primi dati sperimentali hanno mostrato un calo medio del 53% del colesterolo LDL. Sono aperte le prove ulteriori geni della cecità ereditaria, Malattia di Pompee un lungo elenco di condizioni di un singolo gene.

La scienza funziona, ma pagarla è un’altra questione.

Questi i prezzi di listino delle recenti omologazioni: Luxturna at $ 850.000 per pazienteZolgensma at $ 2,13 milioniCasgevy a $ 2,2 milioniLyfgenia a $ 3,1 milioni, Hemgenix a 3,5 milioni di dollari. Due terzi dei pazienti statunitensi affetti da anemia falciforme ricevono solo Medicaid 16.000 hanno diritto a Casgevy sotto l’etichetta attuale. Regeneron ha promesso fornire Otarmeni gratuitamente negli Stati Uniti, ma ciò funziona solo perché il pool di pazienti OTOF è piccolo – si stima 50 bambini all’anno. Questa matematica non funzionerà per i disturbi più comuni.

Anche se i costi potrebbero non essere un problema per le famiglie che potrebbero qualificarsi per Otarmeni, non sono l’unica preoccupazione. Gli impianti cocleari rappresentano da decenni il trattamento standard per i pazienti OTOF contestato nella cultura dei sordi sin dagli anni ’80e molti sostengono che la sordità dovrebbe essere vista come un’identità piuttosto che come un deficit. La terapia genica applicata ai neonati rende la questione ancora più spinosa, dal momento che i bambini trattati con la terapia genica non possono acconsentire al cambiamento. E non tutti farebbero questa scelta.

Al di là delle questioni economiche e culturali, ci manca la terapia genica per l’Alzheimer, la schizofrenia o qualsiasi altra condizione poligenica – cioè causata da più geni – che causa enormi quantità di sofferenza. Il cocleare è un buon bersaglio per la terapia genica perché è piccolo e accessibile e l’OTOF è una malattia monogenica. Il cervello e l’Alzheimer non sono nessuna di queste cose. La piattaforma che funzionerà nell’orecchio interno di un bambino nel 2026 non fornirà cure universali entro il 2030, o ben oltre.

Ciò che le terapie geniche faranno, tuttavia, sarà continuare a compilare l’elenco. La prossima volta che un genitore riceve una diagnosi di malattia rara per il proprio figlio, la domanda non sarà sempre più se qualcuno sta lavorando a una terapia genica, ma quanto presto sarà pronta.

Una versione di questa storia è apparsa originariamente nella newsletter Good News. Iscriviti qui!