Sebbene le piccole molecole siano da tempo la pietra angolare dell’industria farmaceutica, vi è sempre più richiesta di approcci innovativi di precisione, spesso sinonimo di terapie biologiche. Eppure una silenziosa rinascita nel settore delle piccole molecole sta prendendo slancio, con gli occhi puntati su quello che in precedenza era considerato un obiettivo “irremovibile”: l’RNA umano.
Le terapie basate sull’RNA hanno raccolto molta attenzione negli ultimi anni. La terapia con oligonucleotidi antisenso (ASO) di Ionis Pharmaceuticals Spinraza (nusinersen) è stata approvata per l’atrofia muscolare spinale (SMA) nel 2016 e la prima terapeutica con interferenza dell’RNA (RNAi), Onpattro (patisiran) di Alnylam Pharmaceuticals, ha ottenuto l’approvazione nel 2018. Inoltre, il Premio Nobel per la fisiologia o la medicina 2024 è stato assegnato alla scoperta del microRNA (miRNA). e il suo ruolo nella regolazione genica post-trascrizionale.
Scopri il marketing B2B che funziona
Combina business intelligence ed eccellenza editoriale per raggiungere professionisti coinvolti su 36 principali piattaforme multimediali.
Scopri di più
Gli obiettivi proteici tradizionali stanno diventando sempre più saturi, afferma Ken Tajiri, COO della biotecnologia xFOREST Therapeutics con sede in Giappone, a Kyoto, suscitando così l’interesse per approcci alternativi. Tuttavia, le terapie basate sull’RNA sono state spesso ostacolate da problemi di rilascio dovuti alla natura idrofila e di grandi dimensioni dell’RNA e alla sua suscettibilità alla degradazione. Si sostiene che piccole molecole mirate all’RNA potrebbero offrire lo stesso intervento a livello di trascrizione, fornendo allo stesso tempo i vantaggi aggiuntivi della disponibilità orale e della produzione scalabile.
La tradizionale scoperta di farmaci basati su piccole molecole si basa sull’identificazione di tasche di legame ben definite, il che non favorisce la natura dinamica e la relativa instabilità termodinamica dell’RNA rispetto alle proteine. Tuttavia, i progressi nella comprensione della biologia strutturale dell’RNA e delle tecniche di screening ad alto rendimento hanno consentito l’identificazione delle interazioni di legame dell’RNA con piccole molecole. La sfida principale ora si è evoluta dall’identificazione dei leganti dell’RNA al miglioramento della selettività dell’RNA, afferma Tajiri.
Una serie di collaborazioni con aziende biotecnologiche incentrate sulle piccole molecole che modulano l’RNA hanno segnalato il crescente interesse delle grandi aziende farmaceutiche per questo settore. Solo nel 2025, Merck KGaA ha annunciato una collaborazione con Skyhawk Therapeutics con sede a Waltham, Massachusetts, in un accordo del valore massimo di 2 miliardi di dollari; Daiichi Sankyo ha collaborato con Wayfinder Biosciences, con sede a Seattle, Washington, per l’utilizzo della sua piattaforma di scoperta di farmaci per le malattie neurodegenerative, mentre Astellas Pharma ha rivelato l’intenzione di collaborare con xFOREST per utilizzare la sua piattaforma di scoperta di farmaci mirata allo splicing dell’RNA.
Maggiore trazione per piccole molecole mirate all’RNA
Oltre alla collaborazione di xFOREST con Astellas, la biotecnologia ha anche collaborato con Daiichi Sankyo, Takeda Pharmaceutical, Otsuka Holdings e diverse aziende farmaceutiche globali con sede nell’UE, afferma Tajiri. L’interesse dell’industria è in aumento, soprattutto da parte delle aziende estere, osserva. La collaborazione può assumere due forme, supportando da zero la scoperta di farmaci mirati all’RNA o facendo avanzare composti guida derivati da molecole di successo identificate da xFOREST, aggiunge. Il progresso del settore è stato guidato, in parte, dal successo storico del farmaco orale di Roche contro la SMA, Evrysdi (risdiplam), che per primo ha ricevuto Approvazione FDA nel 2020. La SMA è caratterizzata da una carenza di proteina SMN. Evrysdi lega due siti sull’esone 7 del SMN2 pre-mRNA, vale a dire ESE2 e 5, per promuovere la loro inclusione nella trascrizione matura, aumentando così i livelli funzionali della proteina SMN.
Nel frattempo, Remix Therapeutics, azienda in fase clinica a Watertown, Massachusetts, ha collaborato con Johnson & Johnson per i diritti esclusivi su tre obiettivi specifici in immunologia e oncologia, per un pagamento anticipato di 45 milioni di dollari e altri pagamenti potenzialmente superiori a 1 miliardo di dollari.
Le aziende farmaceutiche sono alla ricerca di nuovi modi per rispondere a un bisogno insoddisfatto, afferma Peter Smith, CEO di Remix. Riferisce anche un aumento di interesse per questa modalità, probabilmente guidato dalle letture positive dei dati dal portafoglio di Remix. Nel gennaio 2024, Remix ha stretto una partnership con Roche per la scoperta e lo sviluppo di terapie basate su piccole molecole che modulano l’elaborazione dell’RNA. L’accordo prevedeva un pagamento anticipato di 30 milioni di dollari e fino a 1,12 miliardi di dollari in pagamenti e royalties.
Piattaforme di scoperta per piccole molecole mirate all’RNA
Il campo dell’RNA si basa sulle scienze computazionali, afferma Matthew Disney, PhD, professore dell’istituto presso l’Herbert Wertheim UF Scripps Institute for Biomedical Innovation & Technology, Jupiter, Florida. L’intelligenza artificiale ha anche il potenziale per migliorare gli approcci computazionali e diventare sempre più efficace man mano che vengono generati set di dati più grandi e di alta qualità. Tuttavia, l’intelligenza artificiale non è un approccio risolutivo e il focus della ricerca dovrebbe concentrarsi su come i progressi tecnologici possano tradursi in benefici tangibili per i pazienti, afferma Disney. Circa l’1% del DNA umano viene trasformato in proteine, mentre l’80% viene convertito in RNA e “questa è la punta dell’iceberg”, afferma Disney, sottolineando il ruolo sostanziale del RNA non codificanti nella malattia umana. Attingere all’RNA potrebbe espandere notevolmente la gamma di bersagli farmacologici, ma identificarli è un grosso ostacolo.
Remix mira a aggirare questa barriera incorporando test di screening funzionale nella sua piattaforma di scoperta di farmaci REMaster, afferma Smith. REMaster utilizza l’apprendimento automatico per identificare i siti esoni di mRNA selezionabili all’interno del suo database di trascrittomi e valuta i loro risultati sull’espressione di geni e proteine tramite uno screening ad alto rendimento basato su cellule. Approfondimenti esclusivi sulla chimica richiesta per il legame dell’RNA supportano lo sviluppo della libreria chimica proprietaria di Remix, creata appositamente per composti che possono interagire con i meccanismi di elaborazione dell’RNA, afferma Smith.
Nel frattempo, xFOREST gestisce due piattaforme complementari per la scoperta di farmaci. MatrixFOREST identifica le tasche drogabili all’interno delle strutture RNA 3D, utilizzando sia dati biochimici di laboratorio sia analisi basate su database pubblici. La piattaforma SpliceVerse sfrutta la bioinformatica per identificare le regioni di RNA soggette a splicing errato e quindi suscettibili di modulazione terapeutica. Parallelamente, l’azienda ha costruito una libreria di composti focalizzata sull’RNA, esplorando regioni dello spazio chimico distinte da quella dei tradizionali farmaci mirati alle proteine, afferma Tajiri.
Farmaci mirati all’RNA in clinica
REM-422 di Remix è oggetto di due studi clinici di Fase I che studiano il carcinoma adenoideo cistico (NCT06118086) e la leucemia mieloide acuta/sindromi mielodisplastiche (NCT06297941). Questo farmaco riduce l’espressione del fattore di trascrizione oncogenico MYB. Lo sviluppo di farmaci che colpiscono direttamente i fattori di trascrizione è stato in gran parte infruttuoso, afferma Smith. REM-422 funziona legando un componente dello spliceosoma e promuovendo l’inclusione di un esone che contiene un codone di terminazione prematura, promuovendo così la degradazione dell’mRNA di MYB mediante decadimento mediato da sciocchezze.
La terapia con la malattia di Huntington di Skyhawk SKY-0515 è in fase di studio nello studio di Fase II/III FALCON-HD (NCT06873334), dopo che la terapia ha dimostrato un miglioramento medio nella Composite Unified Huntington’s Disease Rating Scale (cUHDRS) rispetto al basale in pazienti con malattia di Huntington in uno studio di Fase I. Il modulatore di splicing dell’RNA a piccola molecola SKY-0515 funziona riducendo i livelli sia della proteina HTT mutante che della proteina di riparazione del DNA PMS1, che guida l’espansione delle ripetizioni CAG somatiche.
La ricerca preclinica del laboratorio Disney ha contribuito a gettare le basi per la scoperta di farmaci nelle malattie da espansione ripetuta dell’RNA come la corea di Huntington e la sclerosi laterale amiotrofica (SLA). Utilizzando metodi computazionali avanzati, il suo gruppo ha progettato una piccola molecola per legare selettivamente strutture uniche formate in specifiche ripetizioni del codone dell’RNA, che ha dimostrato di alterare la struttura del circuito interno dell’UU locale limitando così il legame delle proteine e conseguentemente con conseguente degradazione da parte dell’esosoma dell’RNA. Quando gli RNA tossici sono fattori chiave della malattia, spesso ospitano pieghe uniche e quindi possono essere particolarmente suscettibili ai farmaci mirati all’RNA, afferma Disney.
Sfide rimanenti e direzioni future
Tajiri e Disney concordano sul fatto che la selettività e la sicurezza dei farmaci sono i maggiori ostacoli allo sviluppo di farmaci a piccole molecole mirati all’RNA. Le proprietà dinamiche dell’RNA aumentano il rischio di effetti fuori bersaglio e di tossicità, aggiunge Tajiri.
Per affrontare questa sfida, Remix ha sviluppato strutture di RNA cristalline legate al ligando e crio-EM, che secondo Smith offrono una “lente unica” per la specificità e la selettività delle molecole. Nel frattempo, xFOREST utilizza un approccio di profilazione della selettività, in base al quale viene valutata la forza legante della molecola su molti RNA.
Mentre alcune tecniche potrebbero migliorare la specificità dei farmaci, la complessità scientifica e le caratteristiche chimiche uniche delle molecole che legano l’RNA potrebbero dissuadere altre dall’entrare nello spazio, dice Smith. Ciononostante, sottolinea una maggiore consapevolezza e volontà nel settore, sottolineando l’ampiezza delle opportunità e “lo spazio affinché più aziende possano avere molto successo”.
