I medici hanno spesso spinto affinché alcuni biomarcatori passassero dal ruolo puramente informativo negli studi clinici a diventare endpoint surrogati, che possono fornire una misura dell’efficacia di un trattamento e costituire la base per l’approvazione di nuovi farmaci.
Gli enti regolatori, nel frattempo, sono spesso riluttanti ad accettare i dati sui biomarcatori invece di risultati clinici più definitivi.
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Il valore attribuito dalla FDA ai biomarcatori è stato offuscato da una serie di cambiamenti all’interno del personale di vertice dell’agenzia. Il dottor Vinay Prasad, che ha criticato l’uso degli endpoint dei biomarcatori per supportare approvazioni accelerate, lo ha fatto assunto E caduto leadership sul Centro per la valutazione e la ricerca biologica della FDA due volte nell’ultimo anno. A febbraio, Regenxbio, sviluppatore di terapia genica, ha ricevuto una lettera di risposta completa (CRL) dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per la sua terapia RGX-121 per la mucopolisaccaridosi (II). Il CRL, tra le altre cose, ha evidenziato il problema della FDA con l’uso del CSF HS D2S6 come endpoint surrogato per prevedere il beneficio clinico.
Ha parlato con Ann Mongan, direttrice della ricerca traslazionale presso Bristol Myers Squibb (BMS). Tecnologia farmaceutica su come i biomarcatori potrebbero aiutare a costruire endpoint clinici surrogati e sull’equilibrio tra l’uso di misure derivate dai biomarcatori e di risultati clinici negli studi.
Mongan parlerà della messa a punto della selezione dei biomarcatori per migliorare lo sviluppo di farmaci oncologici al Sperimentazioni cliniche in oncologia della costa occidentale conferenza, che si svolgerà a San Diego dal 28 al 29 aprile 2026.
Frankie Fattorini (FF): La FDA ha diverse strade per approvare nuovi biomarcatori, una delle quali è il Biomarker Qualification Program istituito nel 2007. Solo sei biomarcatori clinici sono stati approvati attraverso questo programma. Il ritmo con cui i nuovi biomarcatori entrano nell’uso clinico è lento?
Ann Mongan (AM): Penso che ci sia un piccolo malinteso sulla questione se i biomarcatori debbano essere approvati per essere utili. Direi che più del 90%, se non più del 95%, dei biomarcatori che utilizziamo per lo sviluppo clinico non devono necessariamente essere approvati per il processo decisionale clinico.
I biomarcatori informano lo sviluppatore del farmaco sul farmaco e sulle sue caratteristiche farmacodinamiche. Se non disponi di un biomarcatore, esegui essenzialmente un esperimento con scatola nera. Il farmaco funziona oppure no, e quindi non sai davvero nulla su come ripeterlo.
In generale, gli studi clinici nelle fasi iniziali dello sviluppo non pubblicano una tonnellata di biomarcatori (dati) a meno che non vi sia qualche motivo per farlo. Ecco alcune ragioni: quando si sa che determinati biomarcatori informano il decorso della malattia, questi potrebbero essere approvati come endpoint surrogati; esistono anche biomarcatori predittivi che vengono utilizzati per arruolare i pazienti nello studio clinico e possono diventare strumenti diagnostici complementari legati ai farmaci.
A parte questo, non ci sarebbero necessariamente molti motivi per cui le autorità di regolamentazione sanitaria approvino un biomarcatore che informi solo lo sviluppatore del farmaco su come funziona il farmaco, a meno che non abbia un impatto sul paziente.
FF: Esiste una discordanza generale tra ricercatori e regolatori sul valore dei biomarcatori come endpoint surrogati?
AM: In generale, le autorità di regolamentazione sanitaria sono molto conservatrici nell’approvare endpoint surrogati perché non costituiscono ancora la prova definitiva che il farmaco stia modificando la malattia.
Nel caso del mieloma multiplo, si è diffusa la tendenza a utilizzare la negatività della malattia minima residua (MRD) come biomarcatore. La negatività della MRD indica se è possibile rilevare le cellule del mieloma nel midollo osseo o nel sangue del paziente.
Il Comitato consultivo sui farmaci oncologici (ODAC) della FDA lo ha approvato con una decisione unanime con 12 voti favorevoli a zero. Ma se ci pensi, una decisione unanime significa che non c’è controversia. Quando accumuli così tanti dati che nessuno può avere obiezioni, significa che potrebbero aver aspettato troppo a lungo.
Quindi sì, penso che in generale i regolatori sanitari siano molto conservatori perché non vogliono dover revocare una decisione. Stanno facendo il loro lavoro; sono lì per proteggere i pazienti. Quindi penso che sia sempre un dialogo su dove si trovano i bisogni insoddisfatti e quanto siano gravi.
FF: Esiste un equilibrio tra le esigenze di uno studio per raccogliere dati sui biomarcatori e risultati sulla sopravvivenza a lungo termine?
AM: In particolare nelle malattie rare o nelle malattie che hanno un decorso lungo, come le malattie neurodegenerative come l’Alzheimer, se ci sono prove sufficienti che i biomarcatori siano indicativi della progressione della malattia, allora essere un po’ più aggressivi nell’adottare questi endpoint clinici alternativi sarebbe davvero utile per i pazienti.
Ciò può sembrare in qualche modo ingiusto, perché per tali condizioni, i pazienti e i contribuenti non hanno la stessa certezza che un farmaco funzioni rispetto ad altre malattie. Ma ciò è bilanciato dall’entità del bisogno insoddisfatto di quella condizione.
FF: La FDA ha assistito a diversi cambiamenti nel personale ai massimi livelli, con opinioni diverse sul valore dei dati sui biomarcatori nel prendere decisioni sull’approvazione dei farmaci. Quanto è prevedibile la posizione dell’agenzia sui biomarcatori?
AM: Indipendentemente dall’individuo o dalla composizione della FDA, penso che la scienza trionferà. L’approvazione dei farmaci non è guidata da una singola autorità sanitaria. Esistono autorità sanitarie in tutto il mondo come la FDA e l’Agenzia europea per i medicinali (EMA) e altre in tutto il mondo, quindi quando ci sono prove scientifiche sufficienti è possibile vedere una tendenza generale. (Approvazioni) potrebbero rallentare a causa di vari altri fattori che non possiamo controllare, ma non vedo che questa tendenza cambi rotta.
Come comunità, penso che crediamo collettivamente che questi biomarcatori ci aiutino ad avere una migliore comprensione del farmaco, della malattia e del beneficio a lungo termine per i pazienti. Se si escludono pazienti e medici dall’equazione, questi possono avvantaggiare anche i contribuenti. I contribuenti comprendono il valore di questi biomarcatori, che li informano se il farmaco sta apportando benefici al paziente a lungo termine.
FF: Parlerai alla fine di questo mese alla conferenza Clinical Trials in Oncology West Coast sulla messa a punto della selezione dei biomarcatori per migliorare lo sviluppo di farmaci oncologici. Cosa comporterà questo?
AM: Delineerò un quadro per la ricerca traslazionale e lo sviluppo traslazionale, in particolare, come apprendere il nuovo farmaco in modo da potersi preparare per il passaggio successivo. Non si tratta necessariamente di quale biomarcatore può essere utilizzato, ma di che tipo di domande è necessario porre sulla molecola, dato il target, la biologia, la malattia e il panorama terapeutico.
È possibile fornire un programma dettagliato della 13a conferenza annuale sulla costa occidentale degli studi clinici in oncologia (CTO). acceduto qui. La conferenza è ospitata da Arena International Events Group, una società di eventi B2B di proprietà di GlobalData, la società madre di Clinical Trials Arena e Pharmaceutical Technology.
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